荷兰16个貂养殖场新冠研究:人畜双向传播,没有系统突变

字号+ 作者:澎湃新闻 来源:澎湃新闻 2020-11-12 07:32

原题:荷兰16个貂养殖场新冠研究:人畜双向传播,没有系统突变

在这次新冠疫病期间,动物感染新冠状病毒的事件并不少见,但貂在其中很特殊。迄今为止,丹麦、美国、意大利、荷兰、西班牙和瑞典6个国家报告貂养殖场发现了新的冠状病毒,鉴于养殖数量的巨大,科学家评价貂是否成为病毒的蓄水池,促进疫情的传播。

最近,丹麦在全国范围内杀害貂引起争议,计划暂停,但顶级学术前科学最新发表的研究提醒外部,貂和新冠状病毒之间有千丝万缕的关系,必须慎重科学地处理这个问题。

当地时间11月10日,《科学》在线发表了荷兰鹿特丹拉斯姆斯医学中心、世卫组织虫媒体病毒和出血热参考和研究合作中心、荷兰食品和消费品安全局等机构的研究人员共同完成的研究,被称为TransmissiontoftSARS-CoV-2

研究团队对荷兰前16个流行的貂养殖场进行了深入的调查和分析,SARS-CoV-2最初被传入养殖场,之后不断进化。尽管加强了生物安全,开展了警报监测,但也立即杀害了感染的养殖场水貂,但水貂养殖场间仍出现了传播集群,传播方式不明。

证据显示,貂养殖场发现SARS-CoV-2后,68%的被检测工作人员和/或亲属及其接触者感染SARS-CoV-2,表明与感染SARS-CoV-2的貂接触是感染病毒的危险因素。研究团队还分析了全基因组的顺序(WGS),不仅人们把病毒传染给水貂,水貂养殖场也从动物传播给人们,即新的冠状病毒可以在人们和水貂之间双向传播。

实际上,5月19日荷兰的调查首次提出,该国貂养殖场貂将病毒感染给员工也是世界上第一次貂感染新冠。在此之前,外界普遍认为只有人去貂的传播链。

这项研究表明貂养殖场发生了SARS-CoV-2的传播和人类的溢出事件。研究团队指出,对貂和其他黄鼠狼动物进行更多的研究,了解这些物种是否存在成为SARS-CoV-2宿主的风险。

研究团队强调,到目前为止,调查还没有找到可能解释农场传播到农场的共同因素,可能是没有通过检查的自由职业者。他们观察到其他地方的貂养殖场也发生了SARS-CoV-2感染,当务之急是毛皮生产和交易不应该成为未来SARS-CoV-2的蓄水池,病毒应该溢出人类。

SARS-CoV-2宿主尚未明确

蝙蝠和穿山甲发现的冠状病毒与SARS-CoV-2有最大的序列一致性,但顶级学术期刊《自然-微生物学》(NatureMicrobiology)在7月末发表的研究表明,SARS-CoV-2可能在40-70年前从与之关系最密切的蝙蝠病毒中分化,意味着SARS-CoV-2的病毒谱系可能已经在蝙蝠中传播了几十年。

目前的事实是,科学家还没有确定SARS-CoV-2的动物宿主。

众所周知,与SARS-CoV-1相似,SARS-CoV-2与宿主血管紧张素转换酶2相结合。根据ACE2受体的相似性,一系列不同的动物被用作动物模型。实验感染证明,狗、猫、貂、仓鼠、恒河猴、树、猕猴、非洲绿猴、兔、水果蝙蝠等物种对SARS-CoV-2敏感。另外,实验感染的猫、树悍、仓鼠、貂也可能传播病毒。相反,猪和其他家禽感染SARS-CoV-2的实验不成功。

SARS-CoV-2也偶尔在自然感染的动物中被发现。此前,在美国和中国香港,一个团队已经在狗身上发现了SARS-CoV-2。在法国、中国香港、比利时、西班牙和美国,RT-PCR对猫的SARS-CoV-2的检查也呈阳性。

另外,美国纽约布朗克斯动物园发现了5只老虎和3只狮子。在意大利、荷兰和中国武汉,一个团队已经在猫咪身上发现了SARS-CoV-2抗体。

4月底貂中发现疫情,同时近7成相关人员被感染

与上述动物宿主相比,貂备受瞩目。

研究团队在论文中提到,早在4月23日和4月25日,荷兰两个貂养殖场NB1和NB2首次检测出SARS-CoV-2。在这些养殖场发现SARS-CoV-2后,研究开始深入调查,确定潜在的传播途径,进行环境和职业风险评价。

在这项研究中,他们结合SARS-CoV-2检查、全基因组测序(WGS)和深入采访,描述了前16个感染SARS-CoV-2的貂养殖场(分别命名为NB1-NB16)疫情爆发的调查结果。

论文提到,为了应对貂养殖场的疫情,荷兰国家人畜共患疾病应对系统此前已经行动起来,尽管当时认为与SARS-CoV-2感染动物接触的公共卫生风险很低,但这仍需各方加强意识,评价未来动物在这场COVID-19大流行中的参与作用。

自2020年5月20日起,貂养殖场主、兽医、实验室必须向荷兰食品和消费品安全协会汇报貂的症状,并建立了广泛的监测系统。

作为荷兰监测的一部分,迄今为止1750株来自荷兰不同地区患者的SARS-CoV-2病毒进行了全基因组的顺序测定。在这项研究中,研究团队结合流行病学信息、监测数据和全基因组测序对员工感染和貂感染的相互作用机制进行研究,对荷兰貂养殖场和员工的SARS-CoV-2暴发进行深入调查。

16个SARS-CoV-2阳性貂养殖场业主和员工被纳入接触者追踪调查,并进行了检查。4月23日,即首个荷兰貂养殖场动物疫情发现后,截至6月26日,研究团队共记录了16个貂养殖场数据,统计了72万只貂和97名相关人员数据。

结果显示,97名接受检查的相关人员中,88个上呼吸道样品中有43个(49%)被RT-PCR检查为阳性,75个(51%)血清样品中有38个(51%)被SARS-CoV-2特异性抗体阳性。总体来说,97人中有66人(68%)有SARS-CoV-2感染的证据。

人可以传染给貂,貂也可以传染给人

研究调查显示,在最早发生疫情的养殖场,人体更早出现症状。

在4月28日的问询中,NB1养殖场5名工作人员中有4人报告称,在貂中发现疫情之前,他们曾出现呼吸系统症状,但没有人接受过SARS-CoV-2检测。他们最早出现症状的时间是4月1日至5月9日。对于4月28日采样的16只貂和5月4日采样的员工,研究团队获得了全基因组的测序结果。研究团队指出,两者有7个核苷酸的区别,但貂和员工的病毒来源是一样的。

同样,在NB2养殖场,SARS-CoV-2于4月25日被检测出来。根据回顾分析,NB21名员工于3月31日因SARS-CoV-2住院。4月30日从8名员工采集的所有样本通过RT-PCR检测为阴性,但SARS-CoV-2抗体检测为阳性。貂获得的病毒序列和NB1养殖场的区别表明是单独引进的。

也有养殖场表明,人感染新冠病毒的时间比貂晚,这也意味着貂感染人。NB3养殖场于5月7日检测出SARS-CoV-2感染,其最初7名员工的SARS-CoV-2检测结果为阴性,但出现COVID-19相关症状后,于5月19日和5月26日进行的再检测显示,在养殖场工作和生活的7名员工中有5名SARS-CoV-2名RNA检测为阳性。

研究团队从这5名工作人员中获得全基因组测序,将这些序列与NB3养殖场貂萃取的序列进行分类分析,结合最初的阴性检查结果和症状开始时间,表明该养殖场貂感染SARS-CoV-2后,工作人员随后感染SARS-CoV-2。

研究团队通过接触跟踪发现了另一种感染:没有去过养殖场的员工密接者感染了农场NB3发现的SARS-CoV-2毒株。来自NB3养殖场。 貂和人病毒的序列接近NB1养殖场的序列,落在a群中。

同样,NB7养殖场也可能发生水貂传播给人类人畜。5月31日,这个农场在貂上发现了SARS-CoV-2感染,最初对员工的SARS-CoV-2进行了阴性检查,之后有几个员工开始出现症状。6月10日至7月1日期间,研究人员采集了10名员工的样本,其中8人检查显示SARS-CoV-2人RNA呈阳性。研究团队获得的2名NB7养殖场工作人员的全基因测序显示,他们的病毒序列与来自该农场的貂序列相同。

研究团队将从貂养殖场和从业人员获得的序列与全国约1775个WGS数据库进行比较。为了区分社区性感染和貂养殖场相关SARS-CoV-2感染,确定了貂养殖场附近居民生活的潜在风险,研究团队还获得了与前4名貂养殖场4名邮政编码相同地区新冠感染者的全基因组测序,采样时间为3030年3月4日至4月29日。

这些本地序列表明与貂养殖场序列群无关。研究团队认为,这表明貂养殖场的病毒没有溢出到附近居住的人群中。

鉴于貂养殖场的员工是波兰的季节性移民,研究队将貂养殖场调查的顺序与波兰的顺序进行了比较(n=貂65),但这些顺序更加不同。

病毒序列分为五个不同群体,病毒在貂种群中进化速度更快

研究还根据貂SARS-CoV-2基因组的系统发育分析,16个养殖场貂排列分为5个不同群。养殖场NB1、NB3、NB4、NB8、NB12、NB13和NB16的病毒属于群A,养殖场NB2的序列形成了独特的群B,养殖场NB6、NB7、NB9和NB14的病毒形成群C,养殖场NB5、NB8、NB10和NB15的病毒形成群D,养殖场NB11的序列形成群E

从7个不同的貂养殖场工作人员或密切接触者处总共获得的18个序列,大多数情况下,这些人的基因序列与同一个农场貂基因序列几乎相同。但是养殖场NB1的情况是不一样的,人的序列和最近相关的貂序列有7个核苷酸的区别。养殖场NB14的情况也是如此,与近期相关的貂序列有四个核苷酸差异。养殖场NB8的工作人员中的样本与NB12的动物聚集在一起,可能是因为这两个养殖场之间有人交换。

论文提到,貂养殖场NB1-NB4报告貂有呼吸系统症状和死亡率上升后,对其进行了SARS-CoV-2检查。养殖场NB1的序列显示了0~9个单核苷酸多态性(SNPs)的不同(平均3.9个核苷酸),养殖场NB2的序列显示了0~8个单核苷酸多态性的不同(平均3.6个),比通常在人类暴发环境中观察的多。

最初检测出SARS-CoV-2后,这些养殖场每周进行筛第一、第二、第五、第六周的筛查产生了新的阳性结果。

论文指出,与来自武汉的参考序列数控_04512.2相比,貂病毒序列出现了一些非同义突变。但是,所有貂的样本都没有发现特定的氨基酸替代品。值得注意的是,群a、群c、群e有614G的位置变异。

研究团队认为,根据这个阶段的数据,各群貂和人类的疾病表现没有明显的差异,但养殖场NB16之后流行的养殖场收集和分析的数据还需要进一步调查。我们观察到一般人群中也可以看到类似的突变,同样的突变也可以在貂养殖场相关人员的病例中找到。

研究团队还指出,一些貂养殖场观察到序列的高度多样性,这可能是因为貂在发现死亡率上升之前发生了多代病毒感染。目前估计,SARS-CoV-2在人群中的碱基位点的年更换率约为1.16*10^-3,相当于每两周发生一次突变。这可能意味着病毒在貂养殖场传播了一段时间。但是,在一周前检测到阴性的养殖场,也观察到了比较高的序列多样性,暗示了貂中病毒的进化速度更快。

研究团队分析,貂养殖场动物数量庞大,生活密度高,可能促进病毒传播。但是,由于病毒引进的时间还不清楚,很难对貂养殖场的更换率有明确的结论。

研究团队表示,我们的顺序没有显示需要评价潜在表形效果的系统突变。据估计,人类SARS-CoV-2的代际间隔约为4-5天,但在动物数量和密度高的养殖场,高剂量暴露可能会缩短病毒的代际间隔。

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